benzodiazepine

Le benzodiazepine

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Le benzodiazepine (BZD) sono molecole ambivalenti: infatti sono dei farmaci particolarmente efficaci con un effetto psicotropo che che agisce in pochi minuti dopo la somministrazione (pochi farmaci possono competere con le benzodiazepine in termini di efficacia, immediatezza dell’azione e bassa tossicità acuta. Se utilizzate per un breve periodo, le benzodiazepine possono essere di grande aiuto, a volte fino a salvare la vita delle persone, in molti disturbi clinici) ma il cui uso può diventare fonte di effetti collaterali significativi e di dipendenza (quasi tutti gli svantaggi delle benzodiazepine risultano dall’uso prolungato).

Infatti, la prescrizione di questi farmaci è un problema di sanità pubblica: in parte a causa dei problemi per il loro uso cronico, la dipendenza e i sintomi di astinenza sviluppati dai pazienti, ma anche per i suoi aspetti sedativi, che producono amnesia. La frequenza d’uso di queste molecole, il loro uso in psicoterapia e il rapporto costi/benefici è al centro di molti studi e discussioni scientifiche.

In questa prima parte parleremo della storia delle benzodiazepine, del loro funzionamento e delle loro applicazioni nel trattamento dell’insonnia.

Storia

La definizione di una molecola psicotropa, secondo Jean Delay (1957, psichiatra), è la seguente:
“i farmaci psicotropi sono delle sostanze chimiche organiche naturali o artificiali con un tropismo psicologico, vale a dire in grado di alterare l’attività mentale, senza pregiudicare il tipo di questa modificazione”.

Sono state le Nazioni Unite ad usare ufficialmente il termine “psicotropo” per inserire queste sostanze in un accordo (“Convenzione degli psicotropi”, 21 Febbraio, 1971) e così limitare la produzione e il commercio di sostanze psicotrope sintetiche.

La scoperta delle benzodiazepine (BZD) nel 1950 fu un punto di svolta nel trattamento del disturbo d’ansia. Questi farmaci hanno sostituito i barbiturici, già utilizzati per trattare l’ansia e usati oggi solo per curare l’epilessia. I barbiturici per lungo tempo sono stati le uniche armi contro l’ansia, ma ponevano dei problemi riguardo alla gravità degli effetti indesiderati (convulsioni, delirio e allucinazioni; reazioni individuali piuttosto variabili tra le quali: repentini sbalzi di umore, depressione, spossatezza. I barbiturici, inoltre, determinando vasodilatazione, portavano ad una perdita del calore corporeo. L’uso ripetuto e protratto di queste sostanze esponeva al fenomeno della tolleranza e all’instaurarsi di una fortissima dipendenza).

La molecola, prima dell’arrivo degli ansiolitici BZD, era il meprobamato (Equanil ®). Questa molecola è oggi utilizzata solo per il trattamento dei soggetti dipendenti da alcool.

Nel 1960 arrivò la prima molecola di benzodiazepine, il clordiazepossido (Librium ®) che non è più in vendita. Oggi lo possiamo trovare in associazione con il clinidium bromuro (Librax ®). Nel 1963 si vendeva il diazepam (Valium ®), ora utilizzato come riferimento.

Le BZD apparirono subito come farmaci miracolosi, in grado di trattare l’ansia in pochi minuti e senza gli effetti collaterali causati dai barbiturici. In seguito sono però sono emersi problemi di tolleranza, dipendenza, pregiudizio delle funzioni cognitive come la memoria e la concentrazione, per non parlare degli abusi per quanto riguarda l’assunzione di queste molecole.

La maggior parte delle principali classi di psicofarmaci sono state scoperte per caso e così è stato anche per le BZD, che agiscono sui sintomi ansiosi, sia quando si presentano in modo isolato, sia quando sono in combinazione con altri disturbi psichiatrici.

Definizione

Le BZD sono molecole ansiolitiche e ipnotiche appartenenti alla classe dei farmaci psicotropi. I farmaci psicotropi sono sostanze che possono influire sulla psiche e sul comportamento umano, agendo sul sistema nervoso centrale. I farmaci psicotropi sono classificati in diverse categorie:

Psicolettici: ansiolitici, ipnotici, sedativi e antipsicotici (neurolettici); hanno azione depressoria dell’attività mentale;
Psicoanalettici: antidepressivi (tono dell’umore) e psicostimolanti (stimolano l’attività mentale, come le anfetamine o la cocaina, per esempio)
Psicodislettici: sostanze allucinogene capaci di alterare le percezioni e produrre dipendenza (non hanno indicazioni terapeutiche e includono mescalina, ecstasy, eroina)
Normotimici o timoregolatori: sono degli stabilizzatori dell’umore (ad esempio il litio).

Le BZD sono molecole usate principalmente nella riduzione degli stati d’ansia, per indurre una sedazione. Le loro indicazioni sono sintomatiche e non curative.

Principali effetti terapeutici:

– Ipnotici; favoriscono il sonno e vengono utilizzati per il trattamento dell’insonnia.
– Ansiolitici; diminuiscono la sensazione di ansia e vengono utilizzati per il trattamento di sindroni ansiose, fobie ed attacchi di panico.
– Miorilassanti; favoriscono il rilassamento muscolare e vengono utilizzati per il trattamento degli spasmi muscolari.
– Anti convulsivanti; arrestano gli attacchi e le convulsioni e vengono utilizzati in seguito ad
intossicazione da farmaco ed in alcune forme di epilessia.
– Amnesici; riducono la memoria a breve termine e vengono utilizzati per la premedicazione prima degli interventi chirurgici, somministrazione di sedativi per interventi di chirurgia minore

La scelta delle BZD si fa considerando:

1. La velocità di eliminazione. Le benzodiazepine si differenziano fra loro anche per quanto riguarda la velocità alla quale vengono metabolizzate (nel fegato) e poi eliminate dall’organismo (nelle urine) Ad esempio, la “emivita” (cioè il tempo che trascorre fino a quando la concentrazione di una sostanza nel sangue diminuisce alla metà del suo valore iniziale dopo una singola dose) nel caso del triazolam (Halcion) è soltanto di 2-5 ore, mentre l’emivita del diazepam è di 20-100 ore, e quella di un metabolita attivo del diazepam (desmetildiazepam) è di 36-200 ore. Questo significa, in altre parole, che la metà delle sostanze attive del diazepam sono ancora riscontrabili nel flusso sanguigno dopo 200 ore dall’assunzione di una singola dose. Conseguentemente, è ovvio che con l’assunzione ripetuta del farmaco si produce un accumulo dello stesso, che aumenta la concentrazione della sostanza nel sangue (principalmente nei tessuti grassi). Vi è una notevole differenza tra diversi individui nella velocità con cui essi metabolizzano queste molecole.

La scelta in genere ricade su molecole che hanno un’emivita:

– intermedia (6 a 12 ore) per un assunzione una tantum o la terapia dell’insonnia (accumulo basso, limitata comparsa di effetti collaterali).
– lunga (+ 12 ore): queste molecole si accumulano e forniscono un effetto prolungato per il trattamento ad esempio dell’ansia generalizzata.

2. La fisiopatologia del paziente: su pazienti anziani, con funzioni del fegato compromesse o con persone che assumono farmaci che influenzano l’attività del fegato è, ad esempio, meglio usare lorazepam, oxazepam, temazepam, in quanto queste tre molecole sono poco metabolizzate dal fegato.

In conclusione, la sceltadelle BZD viene fatta soprattutto in termini di farmacocinetica (tempo di dimezzamento, presenza di metabolita attivo o meno) e delle potenziali interazioni tra farmaci.

Meccanismo d’azione e ipotesi

Tutte le benzodiazepine potenziano l’azione di una sostanza chimica naturale del cervello, il GABA (acido gamma-aminobutirrico).

Il GABA è un neurotrasmettitore (una sostanza presente nel cervello, che trasmette dei messaggi da una cellula nervosa ad un’altra) aminoacido sintetizzato, a partire dall’acido glutammico, sotto l’influenza dell’enzima GAD (acido glutammico decarbossilasi) dai neuroni del SNC.
Il messaggio che il GABA trasmette è un messaggio di tipo inibitorio: in pratica, dice ai neuroni con i quali esso entra in contatto di rallentare o di smettere di generare impulsi nervosi.

Nel cervello, esso si trova accumulato in particolare nelle terminazioni presinaptiche e viene poi rilasciato nelle fessure sinaptiche dei neuroni. Il GABA si fissa tra l’altro sul recettore GABA-A (che si trova sul lato postsinaptico) per attivare un attività inibitoria sulle trasmissioni neuronali, attraverso la iperpolarizzazione neuronale della cellula post-sinaptica dei neuroni. (Apertura del canale che permette il rilascio di ioni cloro nella fessura sinaptica e rende quindi meno eccitabile il neurone postsinaptico. Questi ioni negativi infatti “sovraccaricano” il neurone, rendendolo meno reattivo ad altri neurotrasmettitori che normalmente l’ecciterebbero).

Poiché circa il 40% dei milioni dei neuroni presenti nel cervello risponde al GABA, questo significa che questo neurotrasmettitore ha un potere calmante sul cervello: esso è, in un certo senso, un tranquillante ed un sonnifero naturale di cui dispone l’organismo. Per questo possiamo dire che il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio delle funzioni neuronali e si può identificare come un “ansiolitico endogeno”.

Il GABA ha altri recettori specifici (tutte le benzodiazepine agiscono, in maggiore o minore misura, su tutti questi sottotipi di recettori benzodiazepinici e tutte potenziano l’azione del GABA sul cervello).

Recettori GABA-B (accoppiati a una proteina G, moderano il rilascio di GABA e sono responsabili della apertura / chiusura dei canali del potassio) e -C (presente a livello della retina e dell’ippocampo,
considerato una sottoclasse di recettori GABA-A, perché causa un ingresso di ioni cloro, quando è attivato).

Il recettore GABA-A è un complesso macromolare pentamerico che lega le BZD: esso è costituito da 5 subunità proteiniche che delimitano un canale permeabile agli ioni cloruro. Queste subunità formano una rosetta (2 unità α, una unità β e una γ) dove avviene la fissazione al GABA (subunità β) così come ad altre sostanze come le benzodiazepine (subunità α). Va specificato che questo recettore può anche legarsi all’alcool, agli steroidi e ai barbiturici.

La subunità α1 è la più diffusa nel sistema nervoso centrale, è situata nel tronco cerebrale e favorisce la sedazione. Potrebbe anche essere correlata al fenomeno dell’ amnesia anterograda. La subunità α2, più presente nel sistema limbico (ippocampo), è associata all’ansiolisi e potrebbe avere un effetto rilassante sulla muscolatura. La subunità α3 è molto meno nota: potrebbe essere responsabile di un effetto ansiogeno per effetto di un modulatore negativo.

Il legame delle BZD in quell’area può provocare un cambiamento allosterico nella struttura del
recettore e potenziare l’effetto inibitorio del GABA, facilitando l’apertura del canale cloro: questi sono modulatori del recettore GABA-A.

L’azione naturale del GABA viene dunque potenziata dalle benzodiazepine, le quali esercitano in questo modo un’influenza inibitoria (spesso in misura eccessiva) sui neuroni. Va specificato che le BZD sono attive solo in ​​presenza del GABA: questo spiega perché l’azione sedativa di queste molecole è limitata alla quantità di GABA disponibile, a differenza dei barbiturici, che agiscono direttamente sul flusso di ioni cloruro.

La distribuzione topografica dei recettori BZD nel SNC indica l’esistenza di due sottotipi di recettori: BZD1 BZD2 noti anche come w1 e w2.

Il tipo BZD1 sarebbe particolarmente presente nella corteccia cerebrale (la regione superficiale della
materia grigia degli emisferi cerebrali) e nel cervelletto. Il tipo BZD2 tipo sarebbe particolarmente presente nelle staminali del midollo spinale e nel tronco cerebrale, oltre che nelle strutture del sistema limbico (ippocampo e amigdala). Per contro, non sarebbe presente nel cervelletto.

Ricapitolando, questo è il funzionamento del meccanismo:

1) L’impulso nervoso provoca il rilascio del GABA proveniente dai siti di immagazzinamento presenti sul neurone;
2) Il GABA viene rilasciato nello spazio che c’è tra i neuroni;
3) Il GABA reagisce con i recettori del neurone 2; la reazione permette che entrino nel neurone gli ioni cloro (Cl–)
4) Questo effetto inibisce l’ulteriore avanzamento dell’impulso nervoso;
5) Le benzodiazepine reagiscono con il sito di potenziamento sui recettori GABA;
6) Questa azione incrementa gli effetti inibitori del GABA; l’impulso nervoso può essere bloccato in modo completo.

Il 40% dei neuroni del SNC sono GABAergici, e questo spiega l’importanza delle BZD.
Il risultato di questo potenziamento degli effetti inibitori del GABA provocato dalle benzodiazepine, diminuisce la produzione del cervello dei neurotrasmettitori eccitatori, ivi comprese norepinefrina (noradrenalina), serotonina, acetilcolina e dopamina. Tali neurotrasmettitori eccitatori sono indispensabili per mantenere il normale stato di veglia, per la memoria, per il tono muscolare il coordinamento motorio, per le reazioni emotive, per la secrezione delle ghiandole endocrine, per il controllo dei battiti cardiaci e della regolazione della pressione sanguigna e per moltissime altre funzioni: tutte queste funzioni possono essere dunque compromesse dalle benzodiazepine.

Principali indicazioni terapeutiche:

– Manifestazioni psicologiche e somatiche di ansia minore o grave e invalidante

Le BZD sono utilizzate nel trattamento delle reazioni ansiose traumatiche acute (crisi d’ansia, fobie, attacchi di panico) o nell’ansia generalizzata. L’ansia è una normale emozione della vita quotidiana. Diventa patologica quando l’individuo ne perde il controllo e questo è per lui fonte di disagio. Si ritiene che l’ansia acuta sia associata ad un evento recente e doloroso e che solitamente migliori in poche settimane.

L’ansia però può anche essere cronica: può far parte di sindromi, tra cui il GAD (disturbo d’ansia generalizzato), il DAP (disturbo da attacchi di panico), l’OCD (disturbo ossessivo compulsivo).
Può inoltre essere un sintomo presente in altri disturbi psichiatrici, come nella depressione o nella psicosi.

I sintomi d’ansia non dovrebbero essere confusi con lo stile di vita irregolare o gli errori dietetici, come ad esempio un’eccessiva assunzione di caffè, di alcool, uso di droghe, ecc. o con l’ansia causata da sintomi somatici come ad esempio l’ipertiroidismo.

Per quanto riguarda l’epidemiologia, è difficile per le ragioni sopra esposte, quantificare l’ansia in termini di prevalenza e incidenza.

Trattamento dell’ansia

Le BZD, qualunque sia la loro durata, vengono raccomandate per il trattamento dell’ansia. Hanno infatti un rapido effetto ansiolitico sui segni somatici dell’ansia.

L’obiettivo del trattamento è quello di ridurre l’ansia, migliorare la qualità della vita del paziente, con una riduzione al minimo degli effetti collaterali. Tuttavia, il trattamento con benzodiazepine dell’ansia dovrebbe essere di breve durata, anche se la maggior parte dei disturbi d’ansia in genere persiste per diversi mesi o diversi anni.

Recentemente, i problemi sempre più numerosi legati all’uso prolungato di benzodiazepine e la dimostrazione della efficacia di alcuni antidepressivi nel disturbo d’ansia generalizzato hanno portato ad una riduzione dell’uso delle BDZ nei trattamenti dei disturbi d’ansia, a beneficio dell’utilizzo degli antidepressivi.

LE BENZODIAZEPINE ANSIOLITICHE

classificate secondo la loro principali indicazioni e la loro emivita

Emivita breve o intermedia (fino a 20 ore)

Veratran ® clotiazepam emivita: 7 ore
Seresta® oxazepam emivita: 4 a 8 ore
Xanax ® alprazolam emivita: 12 ore
Temesta ® lorazepam emivita: 15 ore
Valium ® bromazepam emivita: da 15 a 20 ore

Emivita lunga durata (>20 ore)

Valium ® diazepam emivita: da 20 a 100 ore
Urbanyl ® clobazam emivita: 40 ore
Nordaz ® nordazepam emivita: 65h
Lysanxia ® prazepam emivita: 65h
Victan ® loflazépate emivita: 70h
Tranxene ® clorazepato dipotassico emivita: 40 ore

Potenza Farmacologica

Come abbiamo visto, molte sono le benzodiazepine disponibili, ma esistono fra loro grandi differenze di potenza, cosicché dosaggi equivalenti possono variare in potenza fino a 20 volte. Ad esempio, 0,5 milligrammi di alprazolam (Xanax) equivalgono in modo approssimativo a 10 mg di diazepam (Valium, Ansiolin, Tranquirit). Quindi, una persona che assuma 6 mg di alprazolam al giorno, assume l’equivalente di circa 120 mg di diazepam, il che corrisponde a una dose molto elevata. Questa differenza di potenza farmacologica diviene molto importante quando si tratta di passare da una benzodiazepina all’altra.

Durata degli effetti
La durata apparente dell’azione di una benzodiazepina è notevolmente inferiore a quella dell’emivita del farmaco. Nel caso della maggior parte delle benzodiazepine, gli effetti evidenti solitamente scompaiono entro alcune ore. Tuttavia, finché i farmaci sono presenti nell’organismo, essi continuano ad esercitare effetti molto sottili. Tali effetti possono evidenziarsi durante l’assunzione continuativa o possono insorgere sotto forma di sintomi da astinenza quando si diminuisce il dosaggio o quando si interrompe l’assunzione del farmaco.

Le benzodiazepine nel trattamento dell’insonnia

Insonnia occasionale o transitoria

L’insonnia è un disturbo, un’insoddisfazione espressa da un paziente il cui sonno è difficile da ottenere o mantenere: la diminuzione della durata tipica del sonno produce danni alla la qualità della vita di queste persone. Può essere accompagnata da riduzione della vigilanza durante il giorno, irritabilità, stanchezza, diminuzione della concentrazione. Si definisce “cronica” quando si verifica almeno tre notti alla settimana per più di 4 settimane.

L’insonnia può consistere in una difficoltà nell’addormentarsi (manifestazione di ansia), in continui risvegli o risveglio precoce (qui si va piuttosto nella direzione di una depressione). Si noti che vi è una differenza tra insonnia occasionale e cronica a insonnia secondaria, dovuta ad una patologia somatica.

La prevalenza di insonnia cronica è valutata tra il 10 e il 15% della popolazione generale. Aumenta con l’età: il 50% delle persone lamenta problemi nell’addormentamento, problemi nel mantenimento del sonno e una sua scarsa qualità. Data questa alta prevalenza, non è sorprendente che il consumo di ipnotici aumenti con l’età.

Le BZD ad azione ipnotica vengono utilizzate in tre situazioni:

– Insonnia occasionale (jet lag) con trattamento da 2 a 5 giorni
– Insonnia transitoria (una tantum per problemi personali) con trattamento di 2 o 3 settimane
– Insonnia cronica (dopo la valutazione delle condizioni del paziente)

Le BZD combinate (zolpidem e zopiclone) di breve durata d’azione (2-5 ore) sono le più efficaci per l’insonnia, perché rispettano l’architettura del sonno ed hanno un rischio di accumulo inferiore.

Le BZD ipnotiche d’azione intermedia (da 5 a 10 ore) sono utilizzate per i risvegli notturni. C’è il rischio di una crisi di astinenza dopo la loro interruzione (2 giorni).

Le BZD ipnotiche con lunga durata d’azione (19-23 ore) vengono utilizzate nell’insonnia ribelle associata con la sindrome ansiosa.

Le BZD, classificate secondo le loro indicazioni principali e l’emivita sono le seguenti:

Azione intermedia (5-10 ore)

– loprazolam Havlane® Cp 1 mg AD : 0,5 à 1 mg prima di coricarsi Prescrizione limitata a 4 settimane
– lormetazepam Noctamide® Cp 1 e 2 mg AD : 0,5 a 1 mg prima di coricarsi Prescrizione limitata a 4 settimane
– temazepam Normison® Cp a 10 e 20 mg AD : 10 mg prima di coricarsi Prescrizione limitata a 4 settimane

Lunga durata d’azione (oltre 10 ore)

– estazolam Nuctalon Cp ® 2 mg di AD 1 a 2 mg prima di coricarsi Prescrizione limitata a 4 settimane
– nitrazepam Mogadon ® in AD 5mg Cp: da 2,5 a 5 mg / die Bambini >10anni : 1,25 a 5 mg
prima di coricarsi Prescrizione limitata a 4 settimane
– Rohypnol ® flunitrazepam 1 mg Cp dC: da 0,5 a 1 mg prima di coricarsi per 14 giorni
prescrizione massima;

BZD simili (breve durata d’azione):

– Cyclopyrrolone prescrizione massima di 4 settimane: Zopiclone Imovane ®emivita 5 – 7 ore
– Imidazopyridines durata massima di prescrizione 4 settimane: Stilnox zolpidem ® emivita 2 – 3 ore

Altre indicazioni:
– Prevenzione del delirium tremens e altre manifestazioni di astinenza da alcolici: diazepam, sempre meno utilizzato a causa del suo il metabolismo epatico e clorazepato dipotassico.
– Rilassante muscolare: tetrazepam (Myolastan ®)
– Trattamento dell’epilessia: o diazepam e clonazepam, soprattutto in caso di crisi; clobazam in trattamento adiuvante con antiepilettici per la prevenzione degli effetti ansiogeni causati dalla malattia.
– Anestesia, in premedicazione: diazepam, midazolam e flunitrazepam mediante iniezione, per i loro effetti ipnotici e sedativi.

Contro-indicazioni

Assolute:

– Insufficienza respiratoria grave
– Grave malattia del fegato, acuta o cronica (per le BZD fortemente metabolizzate dal fegato: diazepam)
– Miastenia
– Sindrome da apnea del sonno
– Storia di tossicità o intolleranza alle benzodiazepine (ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti)

Relative:

– Anziani
– Alcol –> potenziamento degli effetti sedativi
– Antecedenti di abuso di sostanze (rischio di dipendenza)

Precauzioni

– Non indicate come monoterapia in depressione perché c’è un aumento di rischio di suicidio;
– Valutare il rapporto rischi / benefici prima di usare nel trattamento dei bambini;
– Attenzione all’ insufficienza respiratoria per gli effetti depressivi sul SNC: rischio di depressione respiratoria;
– Rischio di insorgenza di amnesia anterograda (perdita della memoria a breve termine) e rischio di compromissione delle funzioni psicomotorie (può comparire entro poche ore dalla assunzione);
– Turbe del comportamento (effetti opposti: irritabilità, disinibizione). Valutare la necessità di ulteriori trattamenti o no.
– Rischio di insorgenza di convulsioni durante la sospensione; quindi mai interrompere bruscamente il trattamento senza consultare il medico;
– Adattare la dose in caso di insufficienza renale, epatica (rischio di accumulo) o della frequenza cardiaca (tachicardia ed ipotensione) e negli anziani;
– I conducenti di veicoli o macchinari devono essere avvertiti dei rischi di sonnolenza diurna.

Interazioni farmacologiche

Incremento della sonnolenza diurna e alterazione della vigilanza con deprimenti del SNC:

– Alcol
– Derivati ​​della morfina e trattamenti di sostituzione (buprenorfina e metadone) e più associati al rischio di depressione respiratoria;
– Barbiturici antiepilettici: fenobarbital e primidone (associati a rischio di depressione respiratoria che potrebbe essere fatale);
– Neurolettici (il collasso può portare in rari casi l’arresto cardiaco e / o una malattia respiratoria con la clozapina in particolare);
– Prodotti BZD e prodotti affini (anche associati ad un rischio di depressione respiratoria);
– Non BZD Ansiolitici (buspirone) e non BZD ipnotici;
– Gli antidepressivi a sedazione marcata: clomipramina, amitriptilina, doxepina, maprotilina, mianserina, mirtazapina, trimipramina e alcuni inibitori specifici della ricaptazione della serotonina (SSRI), come la paroxetina;
– Sedativi Anti H1 (hydroxizine);
– Farmacocinetici: si riferiscono a substrati, induttori o inibitori del citocromo P450.
Gli inibitori principali sono: eritromicina, ketoconazolo ed alcuni antidepressivi SSRI come la fluoxetina, fluvoxamina, sertralina. Il succo di pompelmo (da 3 a 4 bicchieri) inibisce l’ossidazione dal CYP3A4.
– La cimetidina (oltre 800 mg / giorno) aumenta le concentrazioni plasmatiche di alprazolam e diazepam.

Gli induttori enzimatici diminuiscono l’effetto delle BZD, principalmente alprazolam, diazepam, midazolam, zolpidem e zopiclone, aumentando il metabolismo epatico.

Quando l’induttore viene interrotto, il rischio di overdose da BZD diventa importante. I fattori chiave sono i farmaci antiretrovirali (efavirenz, nevirapina, etravirina, lopinavir, nelfinavir, ritonavir), antiepilettici (carmabazepine, fenobarbital, fosfenitoina, rufinamide, primidone, fenitoina) e alcuni antibiotici (rifabutina rifampycine). Il bosentan, l’aprepitant e il millepertuis possono anche indurre un aumento del metabolismo di alcune benzodiazepine.

Nb: Gli antiepilettici possono anche ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di
clonazepam.

Eventi avversi maggiori

Questi effetti dipendono dalle dosi e si verificano con una variabilità individuale.

Effetti collaterali neuropsichiatrici:

– Alterazione delle funzioni cognitive e difficoltà di concentrazione: amnesia anterograda (in particolare con emivita breve, che può fornire la stessa dose terapeutica), deficit di attenzione, ritardo psicomotorio.
– Disturbi del comportamento: reazioni paradossali come ansia, insonnia, aggressività, rabbia, comportamento criminale, disinibizione comportamentale.
– Dipendenza con la sindrome da sospensione (o di rebound) dopo l’interruzione del trattamento:
insonnia, ansia, tremori, vomito, convulsioni, incubi.
– Fenomeni di tolleranza, se preso cronicamente.
– Diminuzione della vigilanza: sonnolenza diurna, cadute, confusione, vertigini: una maggiore vigilanza nei pazienti anziani.

In caso di sovradosaggio:
Il sovradosaggio da BZD presenta limitati rischi vitali, tranne quando esse non siano combinate
con altri deprimenti del SNC fra cui l’alcool. Il sovradosaggio si manifesta con confusione mentale, sonnolenza, coma, in base alla dose ingerita. Ipotonia, ipotensione e depressione respiratoria sono presenti nei casi più gravi.

Il Flumazenil (Anexate ®) è un antagonista delle BZD: questo farmaco viene somministrato in caso
di sovradosaggio. Esso agisce attraverso il blocco non competitivo dei recettori delle BZD e rappresenta un antidoto a questa famiglia di farmaci, così come alle molecole non BZD che si legano agli stessi recettori, come zolpidem o zopiclone.

Consumo di BZD

I principali fattori di rischio associati alla assunzione di ansiolitici sono: sesso femminile, età giovanile, presenza di turbe psichiche e somatiche. Le ragioni che possono spiegare il motivo per cui si tende a consumare in modo spropositato questi medicinali sono: l’influenza delle industrie farmaceutiche, l’insegnamento che viene dato agli studenti di medicina e farmacia, nonché il comportamento dei pazienti, che insistono nel richiedere la loro prescrizione, cui il medico non riesce ad opporre un rifiuto.

Le BZD vengono consumate in tutte le fasce di età, a partire dai venti anni, con un utilizzo assai più importante, a partire dai 60 anni. Le patologie più frequentemente incontrate fra gli utilizzatori sono: la patologia depressiva, il disturbo da attacchi di panico, l’ansia generalizzata, l’agorafobia e le turbe del sonno.

La patologia depressiva gioca un ruolo molto importante presso il consumatore cronico di BZD: fra questi consumatori, il 23% ha avuto un episodio depressivo nel corso della loro vita, contro il 5% dei non consumatori. Questa cifra è importante se la mettiamo a confronto ad esempio con l’agorafobia, che si trova nel 14% dei casi presso i consumatori cronici e nel 5% dei casi fra i non consumatori.
La comorbidità ansia/depressione è molto presente e gioca un ruolo importante in questa iperconsumazione di BZD.

Nel 2002/2003 uno studio chiamato ESEMeD (European Study of the Epidemiology of Mental Disorders) condotto in vari Paesi Europei su 20.000 adulti ha mostrato che il 12% dei soggetti intervistati hanno consumato almeno un farmaco psicotropo nell’anno precedente. In questo 12%, il 9,8% sono dei consumatori di ansiolitici.

La maggior parte degli utilizzatori di ipnotici/ansiolitici sono degli utilizzatori cronici: se guardiamo la durata di utilizzazione degli ipnotici ansiolitici e antidepressivi in 4 Paesi Europei (Germania, Italia, Regno Unito e Francia, negli anni 1993-97) vediamo che più di un terzo degli utilizzatori lo sono da più di 5 anni. Le numerose prescrizioni di BZD non sono dunque adeguate alle raccomandazioni attuali. In effetti, la prescrizione limitata a 3 mesi per gli ansiolitici e a 1 mese per gli ipnotici non viene rispettata.

C’è anche una correlazione fra cronicità dei trattamenti ed età anagrafica: più il paziente è anziano, maggiore è la probabilità che egli consumi questi farmaci (in particolare dopo i 70 anni). Fra le persone con più di settanta anni, più di una sua due sono consumatrici di farmaci psicotropi.

La durata media di trattamento con BZD è compresa fra 39 e 50 giorni. Gli anziani che usano questi farmaci possono facilmente diventarne dipendenti, dal momento che sono più fragili dal punto di vista fisiologico ed hanno anche meno legami sociali. Più dell’80% delle prescrizioni di farmaci psicotropi sono fatti da medici generalisti. La medicina generale è dunque aperta al trattamento delle malattie mentali, ma l’insegnamento teorico di tipo psichiatrico sul trattamento di queste patologie è spesso minimo nella formazione di un medico generico. Gli stages in psichiatria non sono obbligatori e dunque i medici generici che prescrivono questi farmaci spesso non hanno una formazione pratica su questi temi. Questo è paradossale, se si pensa che circa il 30% delle persone trattate da un medico generico ha dei problemi di salute mentale. (Ad esempio, un paziente può essere trattato con BZD per calmare la sua ansia, che in realtà potrebbe riguardare una condizione depressiva. Questa prescrizione errata porta dunque verso la cronicità del trattamento).

Con il DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) e l’ICD-10 (Classificazione Internazionale delle Malattie) i sintomi psichiatrici sono stati codificati, per facilitare la diagnostica. Il problema è che i sintomi psichiatrici sono spesso aspecifici e lo stesso sintomo si trova frequentemente in disturbi diversi.

Secondo Pellissolo et al., il consumo di una classe di molecole psicoattive non sempre è in linea con la malattia: solo l’11% dei depressi del campione studiato da questi ricercatori assumeva antidepressivi, mentre il 23% di questi soggetti depressi erano trattati con ansiolitici. Allo stesso modo, solo il 27% delle persone che soffrono di ansia generalizzata vengono curate con ansiolitici.

Secondo lo studio di Lagnaoui et al., il 28% dei consumatori curati con BZD soffrono di fobia sociale, disturbo da attacchi di panico (26,8% dei casi) e di episodi depressivi maggiori (25,8%). La prescrizione di benzodiazepine nel disturbo da attacchi di panico e fobia sociale non è invece raccomandata (anche in combinazione con un antidepressivo) perché si corre il rischio di una perpetuazione dei sintomi e della comparsa di un’elevata dipendenza.

Più di due terzi dei consumatori di ansiolitici e ipnotici non presenterebbero sintomi identificabili con un disturbo psichiatrico ed avrebbero dunque una prescrizione inappropriata.

Una prescrizione di ansiolitici su due dunque non soddisfa le raccomandazioni sanitarie.

A questo si aggiungano i problemi della co-prescrizione di questi farmaci con antidepressivi.
Lo studio di Alby aveva lo scopo di valutare l’efficacia del trattamento di un episodio d’ansia recente con 6 mg di bromazepam, con cessazione graduale o immediata dell’assunzione. (I pazienti con una storia di trattamento con BZD importante e a lungo termine sono stati esclusi dalla ricerca).

I pazienti considerati nella ricerca sono stati trattati per 2 settimane con 6 mg di bromazepam al giorno; nelle successive due settimane una parte di loro è stata trattata con un placebo (cessazione immediata dell’assunzione), un’altra con una dose di bromazepam, ridotta in modo graduale. Lo studio ha concluso che il trattamento di 15 giorni a 6 mg di bromazepam al giorno per il trattamento di un recente episodio di ansia è risultato il più efficace. Non vi è stato nessun sintomo di astinenza, sia nel gruppo dei pazienti divezzati gradualmente, sia in modo graduale. Questo dimostra che le prescrizioni di BZD dovrebbero essere fatte solo per un breve periodo.

Problemi di tolleranza (effetti collaterali)

L’uso di queste molecole non sarebbe soddisfacente in termini di effetti collaterali sviluppati dai pazienti, soprattutto per i seguenti motivi:

1) Riduzione della performance cognitiva. L’amnesia anterograda è un effetto deleterio causato dall’assunzione di BZD sulla memoria a breve termine. Infatti, la somministrazione della sostanza che fa perdere la memoria può essere utilizzata per commettere rapine, abusi sessuali e furti. E’ il caso del flunitrazepam (Rohypnol ®), una molecola che produce effetti ipnotici ed amnesici forti e che è stata usata in casi di stupro. Le vittime non avevano alcun ricordo di quanto accaduto, anche perché questa molecola veniva in questi casi associata con l’alcol. Il Flunitrazepam è stato dunque oggetto di una regolamentazione più severa e ora si trova disponibile in confezioni da 1 mg.

Tuttavia, questa amnesia può accadere anche nel contesto dell’uso regolamentato. Essa si verifica soprattutto durante il trattamento a lungo termine di BZD e con le BZD di emivita molto breve (ad esempio triazolam, Halcion ® – ora fuori dal mercato per i suoi effetti amnesici).

Per quanto riguarda gli effetti sulla performance cognitiva nel lungo termine, ci sono pochi dati disponibili, in particolare sulla questione di una possibile persistenza del deficit cognitivo dopo la cessazione del trattamento.

Diversi studi riferiscono di una probabile influenza dei farmaci, soprattutto negli anziani. L’aumento del rischio di declino cognitivo, il primo segno della demenza, è significativo tra i consumatori anziani e tra i consumatori regolari di benzodiazepine, ma non si è scoperta alcuna significatività fra l’uso di BZD e insorgenza della demenza.

In conclusione, vi sono dei sospetti che queste molecole possano facilitare l’insorgenza della demenza senza possibili miglioramenti nel tempo, anche se vi sono altri studi che mostrano risultati opposti: le BZD produrrebbero, ad esempio, un effetto protettivo sulla cognizione, o vi sarebbe un’assenza di correlazione fra assunzione di BZD e cognizione.

Gli anziani hanno maggiori probabilità di sviluppare effetti collaterali relativi alla memoria: l’attività del metabolismo diminuisce con l’età e il rischio di accumulo di BZD è più importante. C’è anche una diminuzione fisiologica delle prestazioni cognitive associate con l’età. Questo è il motivo per cui è necessario scegliere una BZD senza metabolita attivo in questo tipo di persone, per limitare il verificarsi di questi effetti.

In conclusione, gli effetti cognitivi a lungo termine per l’adozione di BZD sono attualmente al centro di un dibattito che riguarda la salute pubblica. Infatti, data l’importante prevalenza del consumo di benzodiazepine negli anziani (circa il 20%), l’impatto in termini di rischio iatrogeno interessa un gran numero di pazienti.

2) Sonnolenza diurna, diminuzione della vigilanza e della confusione, aumento del rischio di incidenti. La sonnolenza diurna causata dall’ assunzione di BZD può generare incidenti sulle strade. Diversi studi epidemiologici dimostrano che l’assunzione di BZD è associata ad un aumento del numero degli incidenti stradali. L’ OFDT (Osservatorio francese delle droghe e delle tossicodipendenze) ha stilato un rapporto nel quale delinea un possibile legame tra abuso di sostanze e incidenti stradali: le prove di laboratorio hanno dimostrato sperimentalmente un legame tra l’uso di BZD e incidenti stradali causati da alterazione delle funzioni di base necessarie per la guida.

Uno studio è stato sviluppato con simulatori di guida o su comportamenti reali ed ha portato a una suddivisione delle sostanze psicoattive in tre classi: dalla classe I (effetto negativo sulle prestazioni) alla classe III (grave rischio di effetti negativi sulla performance).

Lo studio è stato tuttavia condotto su soggetti giovani e sani e non su persone anziane, portatrici di patologie sottostanti, per cui i risultati potrebbero essere ben peggiori di quelli riscontrati ( Diazepam, bromazepam, lorazepam e clotiazepam flunitrazepam sono stati classificati tra i farmaci più pericolosi).

Vi sono tuttavia studi contraddittori. Uno studio francese condotto dal « Benzodiazépine/driving-collaborative-group » mostra che la prevalenza di BZD tra le vittime di incidenti o di responsabile
incidenti (studio effettuato su 3147 conducenti) è sostanzialmente identica a quella che si trova
in generale. Viene fatto un parallelo con l’alcol che, secondo lo stesso studio, moltiplicherebbe da 2 a 6 (a seconda della quantità di alcool nel sangue) il rischio di incidenti.

Al contrario, uno studio francese condotto da Arditti et al condotto su 168 conducenti che avevano avuto incidenti, ha dimostrato che vi è un aumentato rischio di incidenti per la presenza di BZD nel sangue delle persone coinvolte: il 20,8% dei conducenti ritenuti responsabili dell’incidente erano sotto l’influenza di BZD, contro il 9,1% dei non responsabili.

Non si può dunque dire con certezza se vi sia o meno un aumento del rischio di incidenti stradali legati alle BZD, piuttosto che dovuti all’assunzione di alcol. Importante è comunque cercare di mitigare questi rischi potenziali attraverso delle opportune regolamentazioni.

3) Cadute. Questo evento si verifica quasi esclusivamente negli anziani ed è abbastanza comune. Nei soggetti giovani, la caduta può essere prevenuta con la vigilanza e con riflessi posturali, mentre le cadute per gli anziani possono portare gravi conseguenze: danni cerebrali, fratture del collo, del femore, dell’anca, perdita della mobilità, ecc. Queste persone inoltre probabilmente soffrono di osteoporosi e dunque è per loro molto difficile recuperare. Diversi studi hanno dimostrato un legame tra il rischio di cadute e l’uso di medicine psicotrope (specialmente all’inizio del trattamento).

Uno studio di Wang et al. ha scoperto un legame tra assunzione di benzodiazepine e le fratture dell’anca, soprattutto all’inizio della terapia. Il fatto che le BZD abbiano un’emivita breve o lunga e l’uso di dosi superiori o inferiori non sembra invece interferire con il rischio di fratture.

La meta-analisi di Leipzig et al. mostra invece che l’uso di benzodiazepine aumenta il rischio di cadute nella persona anziana di 1,5 volte, con emivita breve o lunga. I cambiamenti possono derivare dalla durata del trattamento, dai dosaggi utilizzati, dall’associazione con altre sostanze psicoattive o altre variazioni interindividuali, ma di cui al momento non sappiamo di più.

La meta-analisi di Glass et al., che riunisce studi che valutano l’efficacia degli ipnotici negli anziani con insonnia, ha dimostrato che il rapporto rischio-beneficio è sfavorevole: i rischi associati all’uso di BZD (cadute e fratture, incidenti stradali, eventuale alterazione della capacità cognitiva) sono troppo alti in considerazione del beneficio offerto da queste molecole in termini di qualità e durata del sonno.

Si può dunque concludere che il consumo di BZD è associato ad un aumento del rischio di cadute, in particolare negli anziani, e che il medico dovrebbe sempre considerare il rapporto rischi / benefici del trattamento. Di solito agli anziani si preferisce prescrivere un dosaggio dimezzato rispetto a quello consigliato per gli adulti, con una somministrazione di breve durata (2 settimane).

4) Comportamento. Disturbi comportamentali nei consumatori di BZD sono reazioni paradossali come ansia, insonnia, aggressività, rabbia, comportamento criminale, disinibizione, suicidio. Questo può avere conseguenze gravi se risulta in episodi di violenza con amnesia post-evento. L’agitazione estrema è relativamente rara e si verifica a dosi elevate soprattutto tra i giovani o gli anziani oltre i 65 anni. Le molecole responsabili di questi casi sono lorazepam, clonazepam e alprazolam. Un’associazione con l’alcol favorisce fortemente questo rischio, mentre l’uso di BZD in dosi terapeutiche è meno grave.

5) Problemi nella gravidanza. Le benzodiazepine attraversano la barriera della placenta e, se vengono assunte dalla futura madre in modo continuativo durante l’ultima parte della gravidanza, anche in dosi terapeutiche, possono causare complicazioni nel neonato. Il feto ed il neonato metabolizzano le benzodiazepine molto lentamente, e concentrazioni apprezzabili possono permanere nel neonato fino a 2 settimane dopo la nascita, il che può portare alla “floppy infant syndrome”, cioè mancanza di tono muscolare, eccessiva sedazione ed incapacità di succhiare. I sintomi derivati dalla sospensione del farmaco possono insorgere dopo circa due settimane e si manifestano nel neonato con uno stato di ipereccitabilità, pianto stridulo e difficoltà di nutrimento. Sembra che le benzodiazepine somministrate in dosi terapeutiche pongano un rischio modesto di malformazioni congenite. Tuttavia, l’uso continuativo di questi farmaci nelle madri potrebbe influenzare negativamente la crescita fetale intrauterina e ritardare lo sviluppo cerebrale.

6) Dipendenza. Una dipendenza da farmaci si sviluppa in presenza di comportamenti caratterizzati da profondo e incontrollabile coinvolgimento psicologico nell’uso di queste sostanze, in particolare stupefacenti, analgesici, ipnotici, allucinogeni, ecc. (uso compulsivo); ciò porta il soggetto a compiere qualunque azione pur di procurarsi il farmaco, cadendo con estrema facilità in recidive, una volta raggiunto il divezzamento.

Secondo il DSM-IV, la dipendenza da una sostanza psicoattiva dipende da un uso inadeguato
della sostanza, nel corso di un periodo continuativo di 12 mesi.
Si manifesta con tre o più delle seguenti condizioni:

1) tolleranza (bisogno di dosi sempre più elevate della sostanza per raggiungere l’intossicazione o l’effetto indesiderato e effetto diminuito con l’uso continuativo della stessa quantità della sostanza);
2) astinenza;
3) la sostanza è spesso assunta in quantità maggiori o per periodi più prolungati rispetto a quanto previsto dal soggetto;
4) desiderio persistente o tentativi infruttuosi di ridurre o controllare l’uso della sostanza;
5) una grande quantità di tempo viene spesa in attività necessarie a procurarsi la sostanza, ad assumerla o a riprendersi dai suoi effetti;
6) interruzione di importanti attività sociali, lavorative o ricreative;
7) uso continuativo della sostanza nonostante la consapevolezza di avere un problema persistente e ricorrente.

Nell’intossicazione da sostanze si ha lo sviluppo di una sindrome sostanza-specifica reversibile, dovuta alla recente assunzione o esposizione ad una sostanza, con modificazioni patologiche clinicamente significative sul piano comportamentale o psicologico. I sintomi non sono dovuti ad una condizione medica generale e non possono essere spiegati con altro disturbo mentale.

L’astinenza è definita dalla comparsa di un cambiamento comportamentale disadattivo, con concomitanti disturbi fisiologici e cognitivi, specifico per ogni sostanza, dovuto alla riduzione o alla sospensione dell’uso prolungato e presente di una sostanza.

Fattori che favoriscono la dipendenza da BZD: alto dosaggio, uso continuato da oltre tre mesi, sesso femminile, età giovanile, storia pregressa di dipendenze (alcol, droghe), tolleranza alle BZD con aumenti del dosaggio, comorbilità e gravità della malattia (depressione, disturbo di panico, alcoolismo…), alcolismo e storia familiare di alcolismo, liposolubilità del prodotto (la benzodiazepina solubile penetra più facilmente nel cervello, perché è ricca di lipidi).

Non sembrano esserci particolari differenze tra le varie BZD, rispetto alle loro emivite o altro.
Tali criteri possono influire più sui tempi di insorgenza e sulla gravità della sindrome di astinenza.

La frequenza di una sindrome da astinenza in un consumatore abituale di BZD è presente nel 15 – 26% dei casi. Più è lungo il tempo di trattamento, maggiore è la frequenza del fenomeno (maggiore dell’ 80% quando il trattamento dura da più di tre anni). Questo è ovviamente il rischio maggiore di effetti collaterali dopo la sospensione del farmaco, che incoraggia i consumatori e i prescrittori a non interrompere bruscamente la terapia. Il risultato è un trattamento cronico, che porta alla dipendenza.

Hernandez et al. propongono i seguenti criteri per la diagnosi specifica di dipendenza da BZD:

– uso prolungato: si consumano benzodiazepine ininterrottamente da almeno 90 giorni e con una dose accumulata durante la vita maggiore dell’equivalente di 2700 mg di diazepam.
Almeno uno dei tre criteri seguenti:
. Effetti collaterali imputabili all’uso del farmaco;
. Impossibilità di interrompere l’uso, a causa di sintomi di astinenza;
. Aumento delle dosi al di là del dosaggio giornaliero raccomandato.

Il fattore tempo è cruciale per l’entrata nella dipendenza. Quanto più si prende la molecola per un
periodo prolungato, tanto più aumenta il rischio di diventare dipendenti dalla sostanza. Secondo Pellissolo et al. il rischio medio di diventare dipendenti da BZD dopo diversi mesi di trattamento è del 50%. Secondo Marks questo rischio sarebbe del 10 – 20% dopo un anno di trattamento; periodi più lunghi aumentano il rischio fino al 40%.

Autoprescrizioni e associazione con alcol. Una minoranza dei pazienti inizia ad avere “bisogno” di dosi sempre più elevate. All’inizio, questi pazienti riescono a convincere i loro medici ad aumentare la dose prescritta nelle ricette, ma quando raggiungono i limiti delle dosi che questi medici gli prescrivono, è possibile che essi cerchino di contattare altri medici o che si rivolgano direttamente ai reparti ospedalieri per ottenere ulteriori scorte del farmaco che essi stessi si autoprescrivono. Talvolta, questo gruppo di consumatori abbina l’uso erroneo di benzodiazepine con un consumo eccessivo di alcool. I pazienti che rientrano in questo gruppo tendono ad essere persone altamente ansiose, depresse e qualche vola presentano problemi di personalità. In alcuni casi hanno una storia di uso improprio di un altro sedativo o di alcool. Non è tipico che consumino droghe illegali, ma può capitare che essi cerchino di ottenere le benzodiazepine “sulla strada”, se non hanno altri metodi per ottenere il farmaco.

Uso ricreazionale. Un’alta percentuale (30-90%) di coloro che assumono droghe diverse fra loro (o “polydrug abusers”) consumano anche le benzodiazepine. In questo contesto, le BDZ vengono assunte da questi individui per aumentare lo stato di eccitazione che provocano le droghe illegali, specialmente gli oppiacei, e per alleviare i sintomi da astinenza causati da altre droghe di cui abusano (gli oppiacei, i barbiturici, la cocaina, le anfetamine e l’alcool). Le persone a cui sono state prescritte le BDZ durante il periodo di disintossicazione dall’alcool a volte diventano dipendenti da questi farmaci. A volte vengono consumate dosi elevate di benzodiazepina per ottenere uno stato in cui ci si sente “su di giri”. E’ stato riferito in diversi paesi l’uso ricreazionale di diazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam, triazolam, flunitrazepam ed altre benzodiazepine. Di solito questi farmaci vengono assunti per via orale, spesso in dosi molto più alte di quelle utilizzate a livello terapeutico (ad esempio 100 mg di diazepam o una dose giornaliera equivalente), ma alcuni consumatori assumono le benzodiazepine iniettandole per via endovenosa. Coloro che assumono queste dosi elevate sviluppano un alto grado di tolleranza alle benzodiazepine e, sebbene in alcuni casi usino il farmaco in modo intermittente, alcuni ne diventano dipendenti. La disintossicazione di questi pazienti può presentare problemi perché le reazioni da astinenza possono essere molto severe, e possono presentare anche convulsioni.

Epidemiologia della dipendenza

La valutazione di questo tipo di dipendenza è difficile, perché se facciamo riferimento alle definizioni del DSM-IV, abbiamo criteri per la dipendenza da sostanze psicoattive in generale e non specifiche per le BZD. I pochi studi stimano tra l’1 e il 2% di persone non autosufficienti, vale a dire che
hanno subito dei problemi durante un tentativo di cessazione. Un altro approccio per valutare la dipendenza è quella di estrapolare il numero di persone che assumono questi farmaci abitualmente: sappiamo infatti che il 5 -7% della popolazione generale consuma abitualmente BZD. Poiché si stima che vi sia un rischio di circa il 20% nello sviluppare una dipendenza in persone che assumono questi farmaci da almeno 3 mesi e del 25-30% in chi lo assume da più di un anno, il risultato è che molto probabilmente i dipendenti da BZD siano tra lo 0,5 e 1% dei suoi consumatori. Una valutazione più precisa è attualmente impossibile.

Occorre poi distinguere tra pazienti ansiosi trattati con le benzodiazepine e pazienti dipendenti dalle BZD: il paziente assuefatto al trattamento sperimenta sintomi di astinenza quando tenta di cessare l’assunzione del farmaco (adattamento biologico agli effetti del prodotto).

Lo studio OPPIDUM (Observation des produits psychotropes illicites ou détournés de leur utilisation médicamenteuse) è uno studio multicentrico realizzato dal CEIP (Centre d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance) in Francia tra il 1990 e il 1995. Questo studio mostra che le BZD sono al secondo posto tra le sostanze psicoattive più consumate (21% dei consumatori), dopo gli oppiacei (53%). Il Flunitrazepam è il farmaco più consumato, seguito da clorazepato, bromazepam e, infine, lorazepam. (Questi risultati tuttavia non possono essere estrapolati, per avere un’idea più precisa sul consumo della popolazione generale, in quanto sono locali, relativi alla zona di Marsiglia, in Francia).

Basi biologiche della dipendenza

I meccanismi biologici che portano alla dipendenza possono essere spiegati in tre modi:
– Ruolo dei recettori GABA A
– Ruolo dei ligandi endogeni di questi recettori
– Intervento di altri sistemi di neurotrasmettitori

Prima ipotesi: la comparsa di una dipendenza al farmaco BZD potrebbe venire dal fatto che il
trattamento prolungato riduce il numero dei recettori (“down-regulation”), riflettendo una
tolleranza alla molecola. Quando si cessa l’assunzione, si verificano sintomi di astinenza (“up-regulation”).
Seconda ipotesi: il cambiamento nell’attività intrinseca dei recettori (“receptor-shift”) che passano da un’attività agonista ad una attività agonista inversa. Esiste un sistema di accoppiamento tra il sito che si lega alle BZD e il canale cloro del GABA. Se il sito subisce dei cambiamenti allosterici precoci, il sistema di accoppiamento si altera e questo potrebbe essere la causa del cambiamento dell’attività intrinseca. Questa alterazione sembra facilitata dalla concomitante assunzione di alcol e dalla presenza di fattori genetici.
Terza ipotesi: comprende le prime 2. Una “down-regulation” selettiva aumenterebbe la percentuale di recettori ad affinità agonista inversa.

Le manifestazioni cliniche della dipendenza

La sindrome da astinenza consiste in un insieme di sintomi che si verificano quando l’individuo assume una sostanza, che consuma in modo regolare e prolungato. Ciò riflette l’adattamento dell’organismo a un uso ripetuto, che causa la comparsa di un nuovo equilibrio. Quando non si ha più accesso alla sostanza, si verifica un cambiamento dell’equilibrio raggiunto e quindi si assiste al manifestarsi di sintomi più o meno specifici alla molecola, generalmente opposti a quelli indotti da essa (diminuzione della concentrazione plasmatica).

La frequenza di insorgenza di una sindrome da astinenza è calcolata intorno al 15 – 26%. Più lunga è la durata del trattamento, maggiore è la frequenza delle dipendenze, che arrivano all’80% per trattamenti che durano 3 anni.

La dipendenza da BDZ, secondo il DSM-IV è caratterizzata da aspetti biologici, quali l’insorgenza della tolleranza, del rebound sintomatologico alla sospensione e/o della sindrome d’astinenza, e da aspetti psicosociali, quali il desiderio persistente della sostanza (craving), l’interruzione, riduzione o compromissione di attività sociali e lavorative, l’uso continuativo della sostanza, nonostante la presenza di disturbi psicofisici e di complicanze che lo controindicano.

I criteri per la diagnosi di astinenza alle BZD, secondo il DSM-IV sono i seguenti:

– cessazione (o riduzione) dell’uso di sedativi, ipnotici o ansiolitici il cui consumo è stato elevato e prolungato;
– almeno due dei seguenti sintomi a una distanza che può variare da un paio d’ore a pochi giorni dopo quanto detto per il criterio A:
– Iperattività neurovegetativa o iperattività autonomica (ad esempio sudorazione o frequenza cardiaca
superiore a 100);
– Aumento del tremore alle mani;
– Insonnia;
– Nausea o vomito;
– Allucinazioni o illusioni o transitorie visive, tattili o uditive;
– Agitazione psicomotoria;
– Ansia;
– Crisi convulsive tipo grande male.

I sintomi del Criterio B causano un disagio clinicamente significativo o una compromissione nell’area sociale, lavorativa o in altre importanti aree; essi non sono dovuti a una condizione medica generale, e non sono meglio attribuibili ad un altro disturbo mentale.

Le crisi convulsive tipo grande male possono subentrare in quel 20 – 30% di persone che hanno cessato l’assunzione senza essere trattate dal punto di vista medico.

Aspetti tipici della dipendenza da BDZ
Dopo la sospensione del trattamento, tutti i sistemi fisiologici che sono stati influenzati dall’effetto inibitorio delle BDZ diventano iperattivi, in quanto non incontrano più alcuna resistenza. Tutti i meccanismi eccitatori del sistema nervoso cominciano dunque a funzionare in misura eccessiva e solo successivamente e lentamente si produrranno nuove forme di adattamento naturale dei recettori del GABA. Fino a che non si raggiungerà un nuovo equilibrio naturale, il cervello ed il sistema nervoso periferico permarranno in uno stato di eccessiva eccitabilità e saranno estremamente vulnerabili allo stress.

Rebond (rimbalzo). Ricomparsa dei sintomi iniziali: i sintomi sono simili a quelli originari, per cui era stato a suo tempo iniziato il trattamento, ma si verificano con maggiore intensità. Può subentrare qualche ora o nei primi giorni dopo la cessazione dell’assunzione del farmaco. Il tempo di insorgenza è legato al dosaggio, all’emivita della molecola ed è transitorio.

Ricorrenza: Ricomparsa di sintomi identici a quelli che esistevano all’inizio, con la stessa intensità. È un effetto più tardivo rispetto al rimbalzo e si sviluppa dopo un lungo periodo dalla sospensione del trattamento.

Astinenza: I sintomi che compaiono sono diversi da quelli iniziali. Si tratta di un fenomeno corrispondente alla fase transitoria del tasso di BZD nel corpo, a partire dal divezzamento. Questa sindrome è più o meno intensa a seconda del dosaggio di BZD prima della sospensione, dalla durata della somministrazione, dall’emivita della molecola e del tipo di sospensione, subitanea o progressiva dell’assunzione.

La sindrome da astinenza è correlata soprattutto alla durata del consumo di BZD, (è raro – per quanto possibile – vedere questo fenomeno nelle persone che assumono benzodiazepine per meno di 4 mesi e a dosi terapeutiche).

La sindrome di astinenza è caratterizzata da debolezza muscolare, rebond di ansia e insonnia (che sono i principali sintomi per cui si era iniziata l’assunzione di BZD), incubi, irritabilità, tremori, mal di testa, nausea, sudorazione e diarrea. Sintomi più gravi possono essere l’ipersensibilità al rumore e alla luce, la disgeusia (sapore metallico in bocca), ipertermia, rabdomiolisi, ipotensione, depressione, disorientamento, allucinazioni (visive, uditive, tattili), psicosi paranoide.

E’ importante differenziare la sindrome da astinenza vera e propria da una recrudescenza dei sintomi di ansia o insonnia che avevano portato alla decisione di assumere BZD, come nella “ricorrenza”.

Predittori della sindrome da astinenza

– La sindrome può subentrare con qualsiasi BZD
– Non è legata alla emivita della molecola per quanto riguarda la frequenza, ma il tempo di dimezzamento potrebbe influenzare il tempo di apparizione della sindrome:
da 7 a 10 giorni per BZD con emivita di lunga durata (es. diazepam)
da 2 o 3 giorni per BZD con emivita breve (l’accumulo è basso, gli effetti si verificano velocemente)

L’esistenza dei metaboliti attivi potrebbe allungare la durata della sindrome.

Nb: la sindrome potrebbe verificarsi entro poche ore dalla cessazione delle BZD per molecole con emivita breve senza metaboliti attivi (come triazolam)

Fattori di gravità dei sintomi di astinenza:

– Alte dosi;
– Sesso Femminile;
– Lunga durata del trattamento;
– Età giovanile;
– Predisposizione allo sviluppo di dipendenze;
– Storia di dipendenze, in particolare alcolismo;
– Gravità dei sintomi prima di prendere le BZD.

I sintomi della sindrome da astinenza si risolvono spontaneamente in pochi giorni, ma sono tali da motivare la persona a riassumere BDZ per cercare di stare meglio, il che è in genere efficace. Ecco perché la sospensione dell’assunzione delle BZD richiede una stretta sorveglianza medica, per minimizzare questo problema e ridurre al minimo l’instaurarsi della dipendenza.

Tolleranza alle benzodiazepine

Con l’uso cronico di BZD, la dose iniziale del farmaco riduce gradatamente e progressivamente il suo effetto, perché i recettori diventano meno sensibili: per ottenere dunque l’efficacia iniziale è richiesta un dose sempre più elevata del farmaco. Ciò costringe spesso i medici ad aumentare il dosaggio nelle loro prescrizioni o ad aggiungere un’altra benzodiazepina. In questo modo alcuni pazienti si trovano nelle condizioni di assumere anche due diverse benzodiazepine contemporaneamente.

La tolleranza è di solito a rapida insorgenza (giorni o settimane) ed è evidenziata da una diminuzione dell’effetto terapeutico e dal ritorno dei sintomi originali. Essa può variare da persona a persona, a seconda delle differenze neurologiche e chimiche di ciascun individuo, che si riflettono nelle caratteristiche della personalità e nella sensibilità allo stress. Lo sviluppo della tolleranza è una delle ragioni per cui le persone diventano dipendenti dalle benzodiazepine.

BZD nel disturbo d’ansia

Oggi, sempre più spesso, si tende a non prescrivere benzodiazepine per il trattamento dei disturbi d’ansia, visti i problemi associati al loro uso prolungato. Inoltre, l’efficacia degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SSRI) ha portato a scegliere queste molecole piuttosto che le BZD, riducendone la prescrizione esclusivamente per le forme di ansia acuta. Ciò si traduce in un aumento dei consumi di antidepressivi e in una diminuzione di quello delle BDZ, anche se questo è ancora particolarmente elevato.

I farmaci SSRI consistono in 6 molecole principali: Fluoxetina (Prozac, Fluoxerene, Fluoxetina), Fluvoxamina (Maveral, Fevarin, Dumirox), Paroxetina (Sereupin, Seroxat, Eutimil, Daparox), Sertralina (Zoloft, Tatig), Citalopram (Elopram, Seropram) ed Escitalopram (Entact, Cipralex). Il loro meccanismo di azione consiste nell’inibizione, a livello dei recettori nervosi presinaptici, del riassorbimento della serotonina. In poche settimane aumenta così negli spazi deputati alla trasmissione nervosa (sinapsi) la disponibilità della serotonina, uno dei principali neurotrasmettitori del sistema nervoso.

BDZ nell’insonnia

Le BDZ possono avere effetti paradossali sul sonno e possono di fatto causare insonnia e alterare l’architettura del sonno (durata del sonno, spesso prolungata a scapito della sua qualità). Le BZD possono ridurre la durata del sonno ad onde lente, il sonno REM e favorire gli incubi.

BDZ nella depressione

Nella depressione l’ansia è spesso un fattore di comorbilità. A volte può esservi una co-prescrizione di antidepressivi e benzodiazepine per aumentare l’effetto terapeutico. Non sembra vi siano ancora studi in letteratura che suggeriscano un beneficio terapeutico da tale associazione. E’ provato invece che il processo di riduzione delle benzodiazepine induca forti stati depressivi e studi clinici dimostrano un’alta incidenza di suicidi. Se la depressione è grave durante il processo di riduzione delle benzodiazepine, come del resto se è grave in altre situazioni, vale sicuramente la pena ricorrere a farmaci antidepressivi.
Gli antidepressivi peraltro non soltanto leniscono la depressione ma, dopo 2 – 3 settimane, hanno anche effetti ansiolitici.

Prevenzione

Un programma svedese effettuato negli anni 1938-1984 sull’isola di Gotland consisteva nella formazione di tutti i medici dell’isola sui sintomi, l’eziologia, la diagnosi e il trattamento della depressione. Questo ha permesso di ridurre la prevalenza dei sintomi depressivi diminuendo l’ospedalizzazione e diminuendo il numero dei suicidi. Il consumo di ansiolitici / ipnotici è così fortemente diminuito (… Anche se è aumentato quello degli antidepressivi!).

Occorre dunque limitare al minimo i soggetti che assumono per la prima volta BDZ, magari cercando di ridurre l’incidenza dei disturbi d’ansia agendo sulle varie cause di queste malattie, valutando anche le condizioni di vita familiare dei pazienti, le loro risorse finanziarie, le condizioni di lavoro, ecc., tutti fattori che possono generare il disturbo d’ansia. Ai soggetti cosiddetti “fragili” si dovrebbe offrire la possibilità di ricevere ascolto, consulenza professionale, psicoterapia.
La prima scelta del trattamento dovrebbe dunque passare per l’ascolto e una maggiore presa di coscienza dei propri problemi: perché i farmaci aiutano, ma non risolvono.

Comportamenti che aiutano a superare la dipendenza da BDZ:

(1) Fare ginnastica. Gli esercizi fisici migliorano la circolazione e la funzionalità del cervello e dell’organismo. Cercare esercizi gradevoli, cominciando da un livello di prestazione basso e aumentando progressivamente lo sforzo, cominciare a praticarlo in modo regolare. L’esercizio fisico aiuta anche a lenire il senso di depressione, riduce il senso di stanchezza e migliora la forma fisica in generale.

(2) Esercitare la mente. L’efficienza del cervello può essere migliorata attraverso questi stratagemmi: fare elenchi, risolvere parole crociate, porsi delle domande (ad es: cosa mi infastidisce di più?). L’allenamento cognitivo aiuta le persone a trovare il modo di risolvere il deterioramento temporaneo delle facoltà intellettuali.

(3) Trovare altri interessi. Ottimo ad esempio un interesse che comporti un lavoro all’aria aperta, perché esso tiene la mente in esercizio, aumenta la motivazione, distrae dai sintomi e può anche essere d’aiuto ad altri.

(4) Controllare le emozioni. Soprattutto, smettere di preoccuparsi. La preoccupazione, la paura e l’ansia aggravano tutti i sintomi d’astinenza. Molti di questi sintomi sono appunto un’espressione d’ansia e non costituiscono segni di danni al cervello o al sistema nervoso. Le persone che hanno paura della riduzione/sospensione del farmaco hanno sintomi più intensi di quelle che prendono questo processo in modo sereno e che guardano alla guarigione con positività e fiducia.

Fonti consultate:

Luigi Janiri, Gabriella Gobbi, Abuso e dipendenza da benzodiazepine
Heather Ashton, Le benzodiazepine. Come agiscono e come sospenderne l’assunzione
Amélie Reysset, Les benzodiazepines dans l’anxieté et l’insomnie: dangers lies à leur utilisation et alternatives therapeutiques chez l’adulte

***Nota***
1) i nomi dei farmaci citati nell’articolo possono essere diversi in Italia, poiché il testo è stato tradotto da fonti inglesi e francesi.
2) Prendere visione della nota iniziale

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Dr. Giuliana Proietti
Dr. Giuliana Proietti
● Psicologa-psicoterapeuta (attività libero-professionale in Ancona e Terni)
● Responsabile scientifico del sito www.psicolinea.it
● Saggista e Blogger
● Collaborazioni professionali ed elaborazione di test per quotidiani e periodici a diffusione nazionale
● Conduzione seminari di sviluppo personale
● Attività di formazione ed alta formazione presso Enti privati e pubblici
● Esperienza in psicologia del lavoro (Orientamento e Selezione del Personale)
● Co-fondatrice dei Siti www.psicolinea.it, www.clinicadellacoppia.it, www.clinicadellatimidezza.it e delle attività loro collegate, sul trattamento dell’ansia, della timidezza e delle fobie sociali e del loro legame con la sessualità.

Scrive in un Blog sull'Huffington Post


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2 thoughts on “Le benzodiazepine”

  1. Salve uso lormetazepam ogni giorno da circa un anno ( tra 4 e 9 gocce ) . Lo uso perché desidero dormire , solo dormire. Esiste una soluzione x eliminare il minias e riuscire a dormire bene x almeno 7 ore? Io ho 47 anni sono 1,80 x 75 kg , faccio sport ( ma faccio fatica ad addormentarmi ( perdere coscienza ) . Grazie a tutti , davvero grazie .

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