Il papilloma virus umano (HPV): cosa sapere
Il papillomavirus umano è un problema di salute pubblica globale associato a malattie che vanno dalle verruche benigne alle neoplasie maligne potenzialmente letali. La ricerca degli ultimi cinquant’anni ha fornito importanti informazioni sulla biologia del virus e sul suo impatto clinico. Lo sviluppo di un vaccino efficace ha ridotto le malattie correlate all’HPV e offre speranza per l’uso in terapia; tuttavia, esistono ancora barriere a questo vaccino, soprattutto nei paesi a basso e medio reddito. Sono necessari sforzi nell’istruzione, campagne di vaccinazione e ricerca continua per ridurre la morbilità e la mortalità correlate all’HPV in tutto il mondo. Quella che segue è la sintesi di uno studio scientifico, che pubblichiamo allo scopo di migliorare la conoscenza di questa malattia, come prevenirla e come curarla.
Cosa si intende per papilloma virus umano (HPV)?
Il papillomavirus umano (HPV) è un virus a DNA a doppio filamento non avvolto, ed è l’infezione sessualmente trasmessa più comune al mondo.
Quando è stato scoperto questo virus?
Il virus è stato descritto per la prima volta utilizzando la microscopia elettronica nel 1949 da Strauss et al. Nel 1976, Harald zur Hausen ha postulato un collegamento tra HPV e cancro cervicale e, nel decennio successivo, il suo team ha isolato con successo due nuovi ceppi, HPV 16 e 18, da biopsie di cancro cervicale, esperimenti che gli avrebbero poi fatto guadagnare un premio Nobel per la medicina.
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Come è proseguita la ricerca sull’HPV?
Oggi, sono stati descritti più di 170 genotipi di HPV, classificati come genotipi a basso rischio e ad alto rischio. Tra questi, ci sono almeno 12 ceppi ad alto rischio, con HPV 16, 18, 31 e 45 responsabili della maggior parte dei tumori causati dall’HPV. I ceppi a basso rischio, come HPV 6 e 11, raramente portano al cancro, ma possono causare verruche ai genitali, all’ano, alla bocca e alla gola.
Come funziona il meccanismo dell’infezione da HPV?
Il meccanismo dell’infezione da HPV non è completamente compreso. Il meccanismo più comunemente accettato è che l’HPV entra nelle cellule attraverso microlesioni nella membrana basale epiteliale tramite endocitosi, quindi viene traslocato nel nucleo per la replicazione e la trascrizione del genoma. Il genoma dell’HPV ha otto frame di lettura di apertura: E1, E2, E4, E5, E6 ed E7; e due regioni tardive: L1 e L2.
I frame di lettura facilitano la replicazione e la trascrizione, processi completati dalle proteine dell’ospite. La ricerca si è concentrata principalmente sui frame E6 ed E7 a causa del loro ruolo nell’interruzione della crescita e della differenziazione cellulare. Le regioni tardive, L1 e L2, funzionano per impacchettare il genoma amplificato in un virione creando il capside icosaedrico. Alla fine, il virus esce dalle cellule attraverso la desquamazione naturale, infettando comunemente le cellule epiteliali.
Come si trasmette l’HPV?
L’HPV si trasmette attraverso il contatto sessuale, comunemente tramite contatto pelle-pelle o pelle-mucosa. Oltre l’80% degli adulti sessualmente attivi sarà esposto all’HPV nel corso della propria vita. Molto più raramente, può essere trasmesso verticalmente durante il periodo perinatale. Ci sono stati anche rari casi di autoinoculazione o infezione indiretta in individui che non hanno mai avuto alcun contatto sessuale.
Come si presenta l’infezione?
L’infezione da HPV è più comunemente asintomatica. I ceppi di HPV a basso rischio possono causare verruche plantari, comuni o genitali e papillomatosi respiratoria focale, mentre i ceppi ad alto rischio sono associati a neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) e carcinomi cervicali, vaginali, vulvari, anali, penieni e orofaringei. Si stima che il 90% dei tumori cervicali e anali, il 70% dei tumori vulvari e vaginali, il 60% dei tumori penieni e il 70% dei tumori orofaringei siano dovuti a infezione da HPV persistente ad alto rischio.
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Perché l’infezione da HPV causa il cancro?
L’infezione da HPV causa il cancro a causa della sovraregolazione dei frame di lettura E6 ed E7 nel genoma HPV che inattivano rispettivamente p53 e Rb nelle loro cellule ospiti. La sovraregolazione di E6 ed E7 può portare a un’infezione abortiva in cui si verifica una disregolazione del genoma virale che impedisce la produzione di virus infettivi. L’HPV può anche portare a infezioni produttive che consentono al ciclo di vita virale di funzionare correttamente. Il meccanismo specifico di carcinogenesi dopo l’infezione da HPV varia in base alla posizione dell’infezione.
Come si sviluppa il cancro cervicale?
Il cancro cervicale si sviluppa comunemente dove la cervice passa dall’epitelio squamoso stratificato all’epitelio colonnare noto come zona di trasformazione. Si postula che questa area sia costituita da cellule di riserva che agiscono come cellule staminali. Una volta infettata dall’HPV, l’espressione genica virale non può essere regolata, portando a metaplasia e infine cancro. La disregolazione del ciclo di vita virale nelle cellule di riserva è dovuta a un aumento delle infezioni abortive piuttosto che delle infezioni produttive.
Come si verifica il cancro anale?
Il cancro anale dovuto all’infezione da HPV si verifica con uno schema simile al cancro cervicale, poiché l’HPV spesso infetta la zona di trasformazione anale, portando al cancro. Sia la carcinogenesi cervicale che quella anale da HPV differiscono dal probabile meccanismo del cancro orofaringeo associato all’HPV.
Come si sviluppa il cancro a livello orofaringeo?
L’orofaringe è composta da epitelio della cripta tonsillare che consente più facilmente l’infezione da HPV, che è più permissiva alle infezioni abortive rispetto alle infezioni produttive. Ciò aumenta il rischio di espressione genica virale disregolata che può portare al cancro.
Il cancro prodotto da HPV può essere pericoloso?
Secondo l’Osservatorio globale sul cancro del 2022 dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), il cancro cervicale è l’ottavo tumore più comunemente diagnosticato e la nona causa di morte correlata al cancro. Il cancro orofaringeo è il 24° tumore più comune al mondo, con un’incidenza di 106.400 casi. Di questi casi, si stima che il 70% sia causato da infezione da HPV ad alto rischio.
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Come si eseguono i test per la diagnosi?
Esistono molti metodi di laboratorio per testare l’infezione da HPV. In genere, il co-test viene comunemente completato durante un Pap test, in cui i patologi valutano uno striscio citologico di cellule dalla cervice uterina e test di amplificazione del segnale come il test Digene ® HPV o il test Cervista ® HPV ad alto rischio.
Anche il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) e la quantificazione della carica virale possono essere utilizzati per testare l’HPV.
Lo screening per l’infezione da HPV negli uomini non è attualmente raccomandato dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in quanto non ci sono test approvati; tuttavia, il Pap test anale può essere consigliato agli uomini che ricevono sesso anale o che vivono con il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
Come organizzare gli screening?
Secondo le raccomandazioni della United States Preventative Services Task Force (USPSTF) e dell’American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, i Pap Test sono raccomandati ogni tre anni per le donne a partire dall’età di 21 anni.
Per lo screening nelle donne di età superiore ai 30 anni, le donne possono scegliere di sottoporsi al co-test HPV con un Pap test cervicale ogni cinque anni, al solo test HPV ogni cinque anni o al Pap test ogni tre anni, tutti con completamento all’età di 65 anni se il test precedente è negativo.
Le donne che vivono con l’HIV devono sottoporsi a test ogni anno per tre anni e poi ogni tre anni per tutta la vita con un Pap test o un Pap test con co-test HPV a partire dall’età di 21 anni.
Se il Pap test cervicale e il test HPV risultano entrambi negativi, l’incidenza di sviluppare CIN III o superiore entro cinque anni è dello 0,7% .
A partire dal 2021, l’OMS raccomanda lo screening con il solo test del DNA dell’HPV, anziché con il Pap test citologico o l’ispezione visiva con acido acetico (VIA), per tutte le donne a partire dall’età di 30 anni con un intervallo di ogni cinque-dieci anni con completamento dopo due test di screening negativi. (Questa raccomandazione cambia per le donne che vivono con l’HIV).
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Quando si usa l’ispezione visiva con acido acetico?
Poiché lo screening del Pap Test comporta un processo in più fasi che richiede attrezzature e professionisti per la diagnosi e il trattamento della displasia cervicale o del cancro, molti contesti con risorse inferiori utilizzano l’ispezione visiva con acido acetico (VIA). Questa procedura viene effettuata con acido acetico al 3-5%, che viene applicato alla cervice per 1-2 minuti. La cervice viene quindi osservata per un cambiamento di colore bianco, che, se presente, potrebbe indicare una eventuale patologia sottostante. Uno studio del 2015 su 39.740 donne che ha analizzato l’accuratezza diagnostica di VIA ha mostrato che il 7,1% delle donne sottoposte a screening aveva una VIA positiva e, di queste, la patologia ha confermato che il 92,8% aveva una cervice normale o una lesione di CIN I, indicando un basso valore predittivo positivo dello screening VIA.
Quale è la prognosi dell’infezione da HPV?
Nel complesso, la prognosi dell’infezione da HPV in sé rimane buona. Entro 12-24 mesi, il 90% delle infezioni non è rilevabile, il che suggerisce la scomparsa spontanea del virus. Le infezioni non eliminate possono causare malattia clinica.
Quale è il tasso di mortalità più alto riferito all’HPV?
La mortalità dovuta all’HPV è più comunemente dovuta al cancro cervicale. In un’analisi del cancro cervicale di tutti gli stadi negli Stati Uniti dal 2013 al 2019, si è osservato un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 67,2% per tutti gli individui. Se il cancro aveva prodotto metastasi, il tasso di sopravvivenza a 5 anni scendeva al 19%. Uno studio del 2022 che analizzava i codici ICD-10 ha mostrato che la sopravvivenza complessiva per gli individui che avevano un cancro orofaringeo associato all’HPV era dell’81,5% nei maschi e dell’80,6% nelle femmine.
Quali sono i trattamenti per questa infezione?
Attualmente non ci sono trattamenti ben studiati per l’infezione da papillomavirus umano. I trattamenti disponibili mirano ai sintomi e alle malattie causate dall’infezione da HPV come verruche o cancro.
Per le verruche genitali, i trattamenti includono terapie topiche e rimozione fisica o distruzione. Le terapie topiche includono imiquimod, podofillotossina, sinecatechine e isotretinoina, con le opzioni più comunemente utilizzate che sono imiquimod e podofillotossina. I trattamenti di rimozione fisica e distruzione includono semplice escissione chirurgica, ablazione con azoto liquido, elettrocauterizzazione e terapia fotodinamica.
Le opzioni per il trattamento di CIN II o III includono conizzazione, crioterapia e procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa (LEEP). Per il cancro cervicale, la stadiazione rimane importante per determinare il trattamento. A causa del carico significativamente più elevato di cancro cervicale nei paesi a basso e medio reddito, storicamente, il sistema di stadiazione per il cancro cervicale era basato sulla clinica. Questo sistema ha consentito ai paesi, in particolare ai paesi a basso e medio reddito, di diagnosticare e stadiare meglio il cancro cervicale in base alle risorse disponibili. Nel 2018, la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) ha incorporato l’imaging trasversale e la patologia nel sistema di stadiazione.
Gli stadi iniziali possono essere trattati con semplice isterectomia o conizzazione, mentre gli stadi successivi possono richiedere isterectomia, radiazioni e/o chemioterapia. La chemioterapia è stata storicamente basata sul cisplatino; tuttavia, con un aumento della resistenza alla monoterapia, il trattamento è stato reso più efficace quando la chemioterapia a base di cisplatino è stata combinata con un’altra terapia come topotecan, paclitaxel, 5-fluorouracile o bleomicina. Per il cancro cervicale localmente avanzato, la radioterapia è spesso raccomandata insieme al regime chemioterapico combinato.
Come per il cancro cervicale, i trattamenti per il cancro anale si basano sulla stadiazione. L’escissione locale è disponibile per piccole lesioni che non coinvolgono gli sfinteri e spesso non richiedono ulteriori trattamenti. I pazienti con malattia più avanzata richiedono un trattamento prima dell’escissione, che è comunemente radioterapia e chemioterapia. L’approccio multimodale più comunemente utilizzato è l’escissione locale seguita da mitomicina, 5-fluorouracile e radiazioni. Se il cancro è metastatico, è necessaria l’aggiunta di una terapia a base di cisplatino.
Il cancro orofaringeo associato all’HPV segue un modello di trattamento simile ad altri tumori associati all’HPV. L’escissione è generalmente il primo trattamento e può essere completata con una procedura aperta o con opzioni meno invasive di chirurgia laser e robotica. Lo standard di cura dopo l’escissione è la radioterapia con chemioterapia a base di cisplatino.
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Come si fa prevenzione?
I metodi di prevenzione dell’infezione da HPV sono mirati a prevenire l’esposizione al virus. L’attività sessuale è la modalità di trasmissione più frequente dell’HPV. La prevenzione primaria dell’HPV può essere ottenuta tramite l’astinenza o la vaccinazione prima dell’attività sessuale.
Uno studio ha rilevato che le donne di età compresa tra 35 e 60 anni con cinque o più partner sessuali nella vita avevano un aumento più che doppio nella rilevazione dell’HPV ad alto rischio rispetto a quelle con meno di cinque partner sessuali nella vita.
In una meta-analisi delle infezioni da HPV e dell’uso del preservativo, tutti gli otto studi hanno mostrato un certo effetto protettivo dell’uso del preservativo e quattro degli otto hanno mostrato un effetto protettivo molto significativo nella prevenzione dell’HPV.
Per quanto riguarda la trasmissione verticale, uno studio ha rilevato che il 5,2% dei neonati con una madre che aveva un test HPV positivo durante la gravidanza aveva l’HPV rilevabile. Con bassi tassi di trasmissione verticale, il taglio cesareo non è raccomandato se la madre è infetta da HPV.
Uno studio del 2016 ha rilevato che la trasmissione perinatale del virus è diminuita del 46% con il taglio cesareo; tuttavia, la trasmissione si è verificata nel 15% dei tagli cesarei. Il modo migliore per prevenire la trasmissione verticale da madre a figlio è proteggere la madre dall’infezione da HPV. Per prevenire l’autoinoculazione e il contatto indiretto, una buona igiene delle mani rimane importante.
Quali sono i vaccini contro l’HPV e quale è la loro efficacia?
Il vaccino contro l’HPV è stato approvato per la prima volta negli Stati Uniti nel 2006. Attualmente sono disponibili tre principali tipi di vaccini: bivalente, quadrivalente e nonavalente. Il vaccino bivalente è mirato all’HPV 16 e 18, il vaccino quadrivalente è mirato all’HPV 6, 11, 16 e 18, e il vaccino più recente è il vaccino nonavalente, o 9-valente, con il marchio Merck & Company Gardasil ® , che è mirato all’HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.
Il vaccino contro l’HPV è un vaccino ricombinante non infettivo creato da particelle simili al virus della proteina L1 che viene purificata da ciascuno dei tipi di HPV associati. È prevista una risposta anticorpale un mese dopo il completamento della serie di vaccini in oltre il 98% delle persone. Non è stato identificato alcun livello minimo di titolo anticorpale protettivo. Il vaccino aumenta anche l’immunità delle cellule B modificando il tipo di anticorpi in circolazione. In risposta a un’infezione naturale da HPV, si formano anticorpi non neutralizzanti. Se una dose del vaccino viene somministrata dopo l’infezione da HPV 16, si formano anticorpi neutralizzanti. Il vaccino contro l’HPV fornisce una protezione di lunga durata contro l’infezione senza diminuzione dell’immunità per almeno 12 anni.
C’è una efficacia dimostrata di questi vaccini?
L’efficacia del vaccino contro l’HPV può essere valutata in base alla sua capacità di prevenire infezioni e malattie da HPV a basso e alto rischio. Nella prevenzione delle verruche genitali, il vaccino quadrivalente ha mostrato una significativa riduzione del rischio di verruche genitali (OR = 0,03, 95% CI 0,01-0,09) e un numero significativamente ridotto di verruche genitali (OR = 0,36, 95% CI 0,26-0,51).
Nella prevenzione del cancro cervicale, uno studio in Scozia di Palmer et al. ha analizzato i registri del cancro e le cartelle vaccinali di donne nate tra il 1988 e il 1996 per valutare una connessione tra il vaccino contro l’HPV e il cancro cervicale. Questo studio ha mostrato che le donne vaccinate all’età di 12-13 anni con il vaccino bivalente contro l’HPV non hanno avuto casi di cancro cervicale invasivo, indicando un’efficacia del vaccino del 100%. Nelle donne di età compresa tra 14 e 22 anni che hanno ricevuto tre dosi del vaccino, 3,2 su 100.000 hanno avuto un cancro cervicale rispetto a 8,4 su 100.000 nelle donne non vaccinate. Questo studio dimostra che la vaccinazione precoce contro il papillomavirus umano è efficace nella prevenzione del cancro cervicale ed è più efficace se somministrata a ragazze di 13 anni o più giovani.
È stato anche dimostrato che i vaccini riducono le infezioni orofaringee e anali e quindi prevengono il cancro successivo. Una revisione sistematica del 2021 ha rilevato che coloro che erano stati vaccinati avevano una percentuale di riduzione relativa dell’82,7% delle infezioni da HPV orali e orofaringee. Per le infezioni da HPV anali, una meta-analisi ha rilevato che l’incidenza del cancro anale era significativamente ridotta dopo la vaccinazione contro l’HPV rispetto a un gruppo di controllo (RR = 0,42, IC al 95% 0,31-0,57; p = 0,02).
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Come viene somministrato il vaccino?
Il CDC raccomanda due dosi del vaccino contro l’HPV per i bambini di 11 e 12 anni, sia ragazze che ragazzi, con ogni dose distanziata di sei-dodici mesi. Gli individui di età compresa tra 15 e 26 anni, che non sono stati vaccinati in precedenza, dovrebbero ricevere tre dosi del vaccino contro l’HPV. Tuttavia, sulla base di fattori come il debutto sessuale precoce o lo stato di immunodeficienza, il CDC suggerisce la vaccinazione già a 9 anni, con vaccinazione di recupero fino a 45 anni.
L’OMS raccomanda una o due dosi per le ragazze di età compresa tra 9 e 14 anni e per le donne di età compresa tra 15 e 20 anni, e due dosi con un intervallo di 6 mesi per le donne di età superiore ai 21 anni. Se una persona è immunodepressa o convive con l’HIV, l’OMS raccomanda almeno due dosi, con tre dosi se fattibile. L’intervallo di età per la vaccinazione contro l’HPV consente flessibilità nella pratica clinica. Tuttavia, il vaccino è più efficace se somministrato prima dell’inizio dell’attività sessuale. Pertanto, la valutazione del rischio e il processo decisionale condiviso dovrebbero essere eseguiti per tutti i pazienti per determinare l’età migliore per completare la serie di vaccinazioni.
Adattato da Giuliana Proietti
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Fonte: Jensen JE, Becker GL, Jackson JB, Rysavy MB. Human Papillomavirus and Associated Cancers: A Review. Viruses. 2024 Apr 26;16(5):680. doi: 10.3390/v16050680. PMID: 38793561; PMCID: PMC11125882.
Dr. Giuliana Proietti
Psicoterapeuta Sessuologa
TERAPIE INDIVIDUALI E DI COPPIA
ONLINE
La Dottoressa Giuliana Proietti, Psicoterapeuta Sessuologa di Ancona, ha una vasta esperienza pluriennale nel trattamento di singoli e coppie. Lavora prevalentemente online.
In presenza riceve a Ancona Fabriano Civitanova Marche e Terni.
- Delegata del Centro Italiano di Sessuologia per la Regione Umbria
- Membro del Comitato Scientifico della Federazione Italiana di Sessuologia.
Oltre al lavoro clinico, ha dedicato la sua carriera professionale alla divulgazione del sapere psicologico e sessuologico nei diversi siti che cura online, nei libri pubblicati, e nelle iniziative pubbliche che organizza e a cui partecipa.
Per appuntamenti:
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